PIP : il y avait des signaux négatifs dès 2000

L’affaire PIP est d’abord l’histoire d’un petit patron autodidacte devenu un magnat des implants, et assez dénué de scrupules, semble-t-il, pour commercialiser des prothèses garnies d’un produit non médical. Et potentiellement toxique, même si les tests effectués jusqu'ici écartent le risque de cancer, démontrant seulement que le gel PIP est plus irritant que ceux qui sont légalement utilisés par les autres firmes.

Jean-Claude Mas, le fondateur de Poly Implants Prothèse, ne s'est jamais soucié de savoir quels risques il faisait courir aux utilisatrices de ses implants. Mais s'il a pu mettre en danger la santé de dizaines de milliers de femmes, c’est aussi parce que personne n’a réussi à l’en empêcher : ni ses employés, soumis à leur P.-D.G. autocrate ; ni la justice, malgré des procès qui ont commencé dès 1999 ; ni les autorités sanitaires, qui n’ont découvert la fraude qu’en 2010, alors que la société créée par Mas à La Seyne-sur-Mer fabriquait déjà des implants défectueux dans les années 1990.

Jean-Claude Mas© Reuters

Encore a-t-il fallu, pour que le scandale éclate, qu’un ex-salarié vende la mèche en glissant une photo montrant des fûts d'un produit illégal dans un dossier transmis à l’Afssaps (Agence française pour la sécurité sanitaire des produits de santé). Le 17 mars 2010, un inspecteur de l’Afssaps identifie sur le site de l’entreprise ces fûts portant l’indication « Silop », pour siloprène, une huile de silicone non autorisée pour l’usage médical.

« Sans la photo, je ne suis pas sûr que j’aurais découvert la fraude », a déclaré au Monde l’inspecteur de l’Afssaps. Il était temps, en tout cas, que l’infraction soit démasquée : PIP avait été placée sous la procédure de sauvegarde par le Tribunal de commerce de Toulon depuis le 4 mai 2009.

Le 30 mars 2010, l’Afssaps publie une décision (datée du 29) « portant retrait et suspension de la mise sur le marché »des implants remplis de gel de silicone fabriqués par Poly Implants Prothèse. Le même jour, le tribunal prononce la liquidation judiciaire de la société installée à La Seyne-sur-Mer.

La synchronicité cosmique entre la décision de l’Afssaps et celle de la justice est frappante. L’Agence aurait difficilement pu retirer du marché les prothèses PIP après la liquidation de l’entreprise… 

Cette étonnante chronologie soulève la question de savoir si l’Afssaps n’aurait pas pu agir plus tôt. Même si la mission première de l’Agence n’est pas de détecter des fraudes, n’y avait-il pas des signaux qui auraient pu, ou dû, conduire les autorités à se méfier des prothèses PIP ?

De fait, l'examen de la bibliographie scientifique fait apparaître dès le début des années 2000 certains éléments défavorables aux prothèses PIP. Mais ils ne semblent pas avoir trouvé d'écho auprès des autorités sanitaires avant 2009-2010.

Selon une analyse de l’Afssaps d’avril 2011, l’Agence a décelé un problème à partir de fin 2009, en examinant les données de l’année précédente : il est apparu que le taux de rupture des implants PIP augmentait, mais restait « toutefois du même ordre de grandeur que celui des autres fabricants, rendant la détection de la dérive peu aisée ». 

C’est à la vue de cet indice subtil que l’Agence aurait décidé de surveiller la société de Jean-Claude Mas. On notera cependant qu’un chirurgien de Marseille, Christian Marinetti,a déclaré au Figaro avoir prévenu l’Afssaps de la défectuosité des prothèses PIP dès 2008 : « J’ai eu une première rupture précoce de PIP fin 2007, précise le docteur Marinetti. J’en ai eu une deuxième en février 2008 et un confrère m’a raconté qu’il avait constaté le même phénomène. »  

En octobre 2009, le chirurgien a recensé quatorze ruptures d’implants ayant provoqué des ganglions et des enflements. Il adresse une lettre recommandée au directeur de l’Afssaps. Est-ce ce courrier qui a suscité la vigilance de l’Afssaps ? Mystère. Mais là encore, on ne peut qu’admirer la synchronicité entre l’avertissement de Marinetti et l’attention portée par l’Agence aux statistiques de rupture des implants PIP.

Il est clair aussi que Marinetti n'a pas fait de nombreux émules. En revanche, l'Afssaps a constaté qu'après sa décision de mars 2010, les signalements d'incidents PIP se sont soudain multipliés comme par enchantement : sur un total de 314 incidents PIP déclarés entre 2001 et 2010 par les professionnels de santé, les trois quarts, soit 236, le sont après mars 2010. En clair, les incidents PIP ont été sous-notifiés jusqu'à la décision de l'Afssaps. Les chirurgiens ne se sont mis à les signaler systématiquement qu'après que les prothèses litigieuses ont été retirées du marché. 

Pour en revenir à l’analyse des données de vigilance effectuée par l’Afssaps, elle s’appuie sur deux indices. Le premier est le « taux cumulé de rupture » annuel, calculé en divisant le nombre de signalements de rupture par le nombre total de prothèses vendues. Ce taux, d’après l’Afssaps, a doublé en 2008 par rapport à 2007.

Toutefois, ce doublement reflète en partie la baisse des ventes de prothèses : si le dénominateur diminue, l’indice augmente mécaniquement, même si le nombre d'incidents n'a pas fortement augmenté.  

Or, l’examen des comptes de la société sur Infogreffe révèle que les résultats ont été mauvais pour les exercices allant de juin 2007 à juin 2008 et de juin 2008 à juin 2009. Notamment parce que les ventes ont baissé. Le chiffre d’affaires de PIP passe de 13.149.832 € en 2007 à 11.579.774 € en 2008 et à 9.950.380 € en 2009.

© Afssaps

La « dérive » mentionnée par l’Afssaps traduit en partie ces mauvais résultats commerciaux. Un autre indice utilisé par l’Agence donne une image plus juste du moment où la fréquence des incidents augmente. Il se calcule en prenant le nombre de prothèses implantées pendant une année X et déclarées rompues, et en le divisant par le nombre total de prothèses implantées la même année. Cet indice montre que la dérive est bien antérieure à 2008 : en effet, de 0,56 en 2002, il passe à 1,05 en 2003, à 0,92 en 2004 et à 0,97 en 2005.

Autrement dit, c’est à partir de 2003 que les prothèses PIP remplies de gel de silicone semblent manifester des faiblesses. Et là aussi, on constate un quasi-doublement de l’indice. Certes, ce décrochage n’était pas décelable en 2003, car les ruptures ne se produisent en général qu’une ou plusieurs années après la pose de l’implant.

Selon l’Afssaps, « la majorité des ruptures survient dans les 5 ans après l’implantation ». En théorie, l’Agence aurait pu observer une augmentation du nombre de ruptures d’implants cinq ans après 2003, soit dès 2008, et non pas fin 2009.

Mais c’est bien avant que l’Afssaps aurait pu trouver des raisons de s’intéresser à la société PIP, dont les ennuis ont commencé, en France, dès les années 1990. Une lettre adressée le 22 juin à Jean-Claude Mas par la FDA (la Food and Drug Administration) révèle qu’« environ 100 plaintes [complaints] ont été rapportées en France depuis le 6 janvier 1997 ». D'après le contexte, il ne semble pas que la FDA fasse référence à des plaintes au sens juridique, mais plutôt à des réclamations relatives à des incidents ayant suscité le désagrément des patientes.  

Pourquoi la FDA a-t-elle écrit cette lettre ? Début 2000, la société de Jean-Claude Mas, qui vend des implants mammaires en France et dans le monde depuis 1992, est considérée comme le troisième fabricant mondial du secteur. En 1992, la FDA a interdit les implants mammaires en gel de silicone dans le cadre de la chirurgie esthétique, car on les soupçonne de provoquer des maladies auto-immunes ou des cancers. En France, des mesures successives d’interdiction de ces implants siliconés vont se succéder jusqu’en 2000. Mais les implants remplis de sérum physiologique peuvent, eux, être utilisés librement dans les deux pays. Entre 1992 et 2000, environ 35.000 prothèses PIP au sérum sont implantées sur des patientes aux Etats-Unis.

Début 2000, la réglementation américaine impose à PIP de soumettre à nouveau son dossier d’autorisation de mise sur le marché. La FDA examine ce dossier le 2 mars 2000. Après une discussion de plusieurs heures, le Comité de la FDA décide que le dossier est insuffisant et vote contre la reconduction de l’autorisation. Autrement dit, PIP est éjecté du marché américain, ce qui jouera un grand rôle dans ses ennuis financiers ultérieurs.

La FDA exerce sa juridiction aux Etats-Unis, et n’est pas tenue de transmettre ses avis à l’Agence française. C’est dommage, car si les experts de l’Afssaps avaient lu la transcription de la discussion du 2 mars 2000, ils auraient certainement tiqué.

Aussi bien les données cliniques sur les implants que l’exposé du procédé de fabrication sont très incomplets. L’un des experts consultés par la FDA, le docteur Li, se déclare « quite disappointed » – « fortement déçu » – par la qualité des informations fournies par PIP sur les produits que la société veut commercialiser aux Etats-Unis : il n’y a pas de description précise des prothèses, ni de numéros de modèles, ni d’indication précise de l’épaisseur de l’enveloppe.

« En réalité je n’ai aucune idée du nombre de vos produits ni de ce qu’ils sont exactement », résume le docteur Li. Pas davantage de précisions sur les implants dits « texturés », sur le nombre de « pores » sur ces implants texturés, leur répartition ou leur profondeur moyenne. Les caractéristiques chimiques des implants PIP comme les conditions de leur stérilisation sont tout aussi vagues…

La conclusion du docteur Li est implacable : « Même en accordant le bénéfice du doute, et en supposant que tout a été fait de manière sûre et efficace… il n’existe aucun moyen de garantir que le prochain lot de produits… fournira les mêmes performances. » 

En clair, le dossier de PIP ne répond pas aux critères réglementaires, ni même simplement professionnels. Si l’Afssaps l’avait su, son inspecteur aurait été moins surpris de découvrir sur le site de l’usine des fûts contenant un produit qui n’avait rien à y faire…

Prothèse mammaire en silicone© FDA

Mais l’histoire américaine ne s’arrête pas au rejet du dossier PIP par la FDA. Cette dernière décide de mener sa propre inspection sur place. Elle envoie ses inspecteurs à La Seyne-sur-Mer du 11 au 17 mai 2000 (notons au passage que les inspections de l’Afssaps durent rarement une semaine). A la suite de cette visite, la FDA adresse à Jean-Claude Mas la lettre du 22 juin déjà citée.

Dans cette « warning letter » – « lettre d’avertissement » –,la FDA indique au patron fondateur de PIP que ses inspecteurs ont relevé 11 manquements à la réglementation américaine.

Un de ces manquements concerne les signalements d’incidents qui se sont produits dans d’autres pays que les Etats-Unis : la FDA reproche à Mas de ne pas lui avoir transmis environ« 100 plaintes rapportées en France depuis le 6 janvier 1997, et au moins 20 reçues d’autres pays ». 

L’Agence française affirme ne pas avoir eu connaissance de la lettre de la FDA. Et l'on ne trouve pas, sur le site de l'Afssaps, de trace de signalements des incidents mentionnés par l'agence américaine. Il est vrai que l'Afssaps n'a été créée qu'en 1999, mais un système de « matériovigilance  », chargé de suivre les dispositifs médicaux tels que les prothèses, existait auparavant. Il a été restructuré en 1996. Un bilan des données nationales de matériovigilance pour les années 1996-1999 a été établi (voir ici).

Ce bilan fait état d'un « nombre important de signalements relatifs aux prothèses mammaires implantables  ». Malheureusement, aucun détail n'est fourni et il ne semble pas non plus que l'Afssaps ait ensuite réexaminé ce bilan. Faut-il admettre qu'en fin de compte, la FDA était mieux informée que l'Agence française des incidents signalés en France ? 

Rappelons que les prothèses en cause avant 2000 sont celles remplies de sérum physiologique. Pour autant, le manque de rigueur de la société varoise pointé par la FDA affecte l’ensemble de la chaîne de fabrication. Il n’y a guère de raison de penser que PIP aurait mieux contrôlé la qualité de ses implants au gel de silicone que de ceux au sérum physiologique. En tout état de cause, un grand nombre de patientes françaises ont reçu des implants au sérum physiologique. Pourquoi l’Afssaps ne s’est-elle pas préoccupée de leur sort ?

A partir de 2000-2001, les implants siliconés reviennent sur le marché, notamment à la suite d’un rapport établi par le docteur J. Martin-Moreno à la demande du Parlement européen. La conclusion de ce rapport est qu’il n’y a pas de risque de cancer ni de maladie auto-immune associé aux implants remplis de gel de silicone. Ce feu vert médical entraînera, en France, la disparition progressive des implants au sérum physiologique qui se dégonflent plus souvent que ceux au gel de silicone. Ces derniers seront donc préférés par les chirurgiens et leurs patientes.

Un article paru en 2002 dans les Annales de chirurgie plastique esthétique (vol. 47, pp. 273-279) met en évidence le dégonflement des prothèses mammaires remplies de sérum physiologique. L’article émane d’une équipe du Service de chirurgie plastique et des brûlés du CHU de Toulouse-Rangueil. Conclusion des auteurs : « Devant les taux inacceptables de dégonflements prothétiques de notre série, le retour sur le marché français des prothèses pré-remplies de gel de silicone nous paraît une alternative de choix. »

Notons que dans l’article de l’équipe toulousaine, la grande majorité des prothèses dont on constate le dégonflement sont de la marque PIP. Les auteurs n’insistent guère sur cet aspect, affirmant que « seule une enquête prospective (plusieurs années) permettra d’apprécier pour chacun des fabricants la durée de vie de ces implants ». On attend toujours cette enquête…

Pour permettre la remise sur le marché des prothèses au gel de silicone, il faut encore adapter la réglementation en France et en Europe. Ce sera chose faite, pour la France, en juillet 2001, et en février 2003 au niveau européen. Les implants mammaires ne sont pas soumis, comme les médicaments, à une procédure d’autorisation de mise sur le marché (AMM), mais à un « marquage CE » (conformité européenne). Pour obtenir ce marquage CE, une prothèse mammaire doit respecter une norme spécifique. La conformité peut être contrôlée par une société privée spécialisée dans ce type de vérifications, et pas obligatoirement par une Agence nationale.

En 2005, un article des Annales de chirurgie plastique esthétique (vol. 50, pp. 408-421) consacré aux normes régissant les implants mammaires se félicite de ces évolutions qui « permettent à présent une utilisation sereine des implants mammaires »…

Pendant que les spécialistes français se congratulent, aux Etats-Unis, on n’a pas oublié le problème des implants PIP. Non pas ceux au gel de silicone, qui ne pénétreront jamais sur le marché américain, mais ces bons vieux implants au sérum physiologique, dont la tendance à se dégonfler continue de tracasser certains médecins… En 2005 et 2006, la revuePlastic and reconstructive Surgery publie deux articles d’une équipe californienne dirigée par le docteur W. Grant Stevens.

Prothèse PIP défectueuse© Reuters

Le premier article (vol. 117, n°7, p. 2175-2178) est une comparaison entre 500 implants PIP au sérum et 500 implants de marque Mentor Stiltex, également remplis de sérum. La conclusion est qu’au bout de quatre ans, la fréquence de dégonflement des implants PIP est 3,5 fois supérieure à celle des implants Mentor Stiltex.

Le deuxième article (vol. 118, n°2, p. 347-349) démontre que les implants PIP se dégonflent tout seuls, même lorsqu’on ne les utilise pas ! Stevens et ses collègues ont examiné 32 implants neufs, n’ayant pas atteint la date de péremption, et ne présentant pas de trous visibles. Ils les ont pesés avec une balance électronique et ont comparé le poids mesuré avec celui que les implants auraient dû peser d’après les spécifications du fabricant. Tous les implants ont montré un taux de dégonflement variant entre 8,84 et 57,14 %. A l’évidence, une mauvaise série…

Pourquoi ces observations n’ont-elles pas inquiété davantage les chirurgiens français et l’Afssaps ? Encore un mystère insondable de la science médicale. Notons que les travaux de Stevens ne sont pas ignorés en France : l’un des articles est cité dans le rapport « Evaluation des implants mammaires, prothèses d’expansion tissulaire et prothèses externes du sein » publié en mai 2009 par la Haute autorité de santé (HAS). Mais les conclusions de Stevens n’entraînent pas de démarche particulière des autorités françaises vis-à-vis de PIP.

En 2006, un nouvel article des médecins du Service de chirurgie plastique du CHU de Toulouse examine 247 cas de reconstruction mammaire prothétique (Annales de chirurgie plastique esthétique, vol. 51, pp. 29-37). Là encore, on observe de mauvais résultats avec les prothèses PIP, notamment celles remplies d’hydrogel (une exclusivité PIP, dans laquelle le liquide de remplissage est de l’eau additionné d’un produit gélifiant). Les auteurs notent que « le dégonflement plus fréquent des prothèses préremplies d’hydrogel serait donc dû à l’ancienneté de ces implants et à un problème de fabrication ». Lequel ? Ce n’est pas précisé.   

A la décharge des médecins et des autorités françaises, le problème des implants au sérum physiologique – ou à l’hydrogel – n’est plus une préoccupation majeure dans les années 2000, puisque le gel de silicone est devenu prépondérant. Cependant, une étude publiée par des médecins italiens, travaillant dans un hôpital de Birmingham, Antonino et Francesco Araco, pointe en 2006 certaines faiblesses des implants PIP au gel de silicone.

Il s’agit d’une étude rétrospective sur les complications survenues après 3000 opérations d’augmentation mammaire esthétique (Aesthetic Plastic Surgery, vol. 31, pp. 532-539).Les complications observées sont des hématomes, des infections, des asymétries, des ondulations, des contractions de la capsule de l’implant. Les prothèses utilisées sont de la marque Eurosilicone (française) pour plus de la moitié de la cohorte (1793 patientes), PIP pour un quart (732 patientes) et Mentor (Etats-Unis) pour les 477 restantes.

Or, sur l’ensemble des complications, près de la moitié se manifestent chez des patientes portant des prothèses PIP, alors que celles-ci ne représentent qu’un quart de l’effectif. Et dans le cas précis des asymétries, les auteurs estiment qu’il y a une association significative entre l’utilisation de la prothèse PIP et la survenue du problème.

La conclusion de l’article écarte toutefois cet aspect, et met l’accent sur le fait qu’en dépit d’un nombre relativement élevé de complications, le taux de satisfaction des patientes est « acceptable »… Pourquoi n’a-t-on pas mené des études comparatives entre fabricants, comme l’a fait Stevens aux Etats-Unis et comme le suggère l’équipe toulousaine en 2002 ? Pourquoi les indications suggérant une certaine faiblesse des implants PIP, indications certes limitées mais existantes, n’ont-elles pas suscité plus d’intérêt de la part des experts de l’Afssaps ?

Le site PIP à la Seyne-sur-Mer© Reuters

Notons que les deux publications de l'équipe du CHU de Toulouse et l'article d'Araco, commecelui de Stevens, sont analysés dans le rapport de mai 2009 de la HAS. Et un membre du groupe de travail qui a établi le rapport fait partie de l'équipe toulousaine. Par conséquent, les autorités sanitaires ont eu connaissance des articles scientifiques qui montraient des faiblesses des prothèses PIP. On peut toutefois se demander pourquoi l'évaluation de la HAS n'a été faite qu'en 2009 et pas plus tôt. 

Certes, l’Agence peut rétorquer qu’elle a effectué les contrôles réglementaires. Ainsi, en 2001, à la suite d'une inspection, l’Agence retire du marché le lot 06701 de prothèses mammaires PIP préremplies de gel de silicone, référence IMGHC-TX. La raison de ce retrait est « une non-conformité des proportions des deux parties du gel de silicone par rapport aux spécifications techniques (du produit de remplissage) ». L’Agence précise, à cette occasion, que « les éléments à [sa] disposition ne sont pas de nature à mettre en cause la sécurité des patientes auxquelles cette prothèse a été implantée ».

On ne trouve pas trace d’une autre décision similaire de l’Afssaps avant celle de 2010. Dans l’intervalle, les inspections destinées à contrôler la conformité des produits PIP étaient effectuées – en toute légalité – par une société allemande, TÜV Rheinland. Laquelle, tout aussi légalement, n’a strictement rien vu. Pendant près d’une décennie, l’Afssaps ne semble pas avoir jugé nécessaire de se pencher sérieusement sur le fonctionnement de l’entreprise varoise, ni de s’assurer directement de la qualité de ses prothèses, alors que des clignotants scientifiques s’allumaient régulièrement.

Certes, on peut juger que ces clignotants étaient discrets, du moins pour qui n’avait pas la société PIP dans son collimateur. Mais précisément, toute la question est là : comment se fait-il que les autorités françaises n’aient pas jugé utile de surveiller davantage l’entreprise de Jean-Claude Mas, au point d’en arriver à ce paradoxe que l’administration américaine était beaucoup mieux informée que la française de ce qui se passait à La Seyne-sur-Mer ?

Poly Implants Prothèses a fait l’objet de réclamations en France dès 1997. Aux Etats-Unis, des procédures contre PIP ont commencé dès octobre 1999, et en Grande-Bretagne dans les années 2000. La société varoise a été exclue du marché américain, alors qu’elle faisait partie des firmes leaders dans le secteur des implants mammaires.

Tout cela devait attirer l’attention, de même que les artifices financiers de Jean-Claude Mas. En 1998, il a créé une holding au Luxembourg, Milo Finance, pour contrôler sa société. Puis, en 2003, il a conclu un accord avec Heritage Worldwide Inc, installée au Delaware, un paradis pour sociétés-écrans. Rien d’illégal là-dedans, mais rien non plus qui inspire la confiance. Pourtant, aux yeux des autorités sanitaires françaises, tout était normal.

Quand PIP s’est mis à perdre trop d’argent, Mas a cherché à réduire les coûts. Notamment en utilisant un gel de silicone non conforme. Ce serait peut-être passé inaperçu, si la ruine de la société et les conflits avec le personnel n’avaient conduit à l'indiscrétion qui a permis à l’Afssaps de détecter la fraude, juste avant que l’entreprise ne soit liquidée. Jean-Claude Mas aura été le seul contrôleur efficace de sa propre activité : ce sont ses propres débordements, et non la vigilance de l’administration, qui ont mis fin à ses agissements.