Mediator: l'épouse de Servier en faisait une vraie affaire de famille

Dès les années 1960, la molécule qui allait devenir le Mediator a été étudiée par les chercheurs du groupe pour ses propriétés anorexigènes. Ces travaux étaient supervisés par l'épouse de Jacques Servier en personne, Janine Pinard-Servier, mariée au fondateur du laboratoire en 1945. Mediapart a pu se procurer la déposition de Jacques Duhault, docteur en pharmacie et ancien directeur de laboratoire chez Servier, devant le juge d'instruction Pascal Gand, chargé de la procédure pour tromperie aggravée menée par le Tribunal de grande instance de Paris.

Voici un extrait des déclarations de Jacques Duhault:

«En 1963 M. Servier m'a demandé de créer le département de recherches "diabète et obésité". Mon unité a grossi de 2 à 30 techniciens et chercheurs jusqu'à mon départ en 2000. J'ai donc travaillé de 1963 à 2000 comme directeur de ce laboratoire de recherches, raconte Jacques Duhault.(…) Mme Jeanine Pinard-Servier, la femme de M. Servier qui est décédée il y a une vingtaine d'années, était directrice de recherche.»

Jacques Duhault explique aussi qu'à partir des années 1950, l'obésité commençant à devenir un problème de société, le groupe Servier, comme beaucoup d'autres laboratoires, était à la recherche de produits coupe-faim n'ayant pas les inconvénients de l'amphétamine, qui créait une dépendance et fut finalement interdite. Le groupe Servier a donc étudié des molécules obtenues en créant des variantes sur la structure initiale de l'amphétamine.

Selon Jacques Duhault, les meilleurs résultats ont été obtenus avec une molécule qui ne s'appelait pas encore Mediator ou benfluorex, mais été désignée par plusieurs noms de code : «JP 992 était le code de découverte de la molécule et correspondait aux initiales du prénom Jacques Paul de M. SERVIER. SE 780 était le code attribué après l'étape de toxicologie.  Il y a même eu d'autres codes et cette multiplicité des codes semait la confusion... C'est pourquoi par la suite le BENFLUOREX a eu le code S 992.»

Un autre document de l'instruction auquel Mediapart a eu accès est une «Etude pharmacologique et toxicologique préliminaire» datée d'août 1967, consacrée au fameux JP 992. Sur la page de garde il est indiqué qu'il s'agit d'un «Mémo Inter Services» transmis à Jacques Duhault, et qui a été«corrigé et complété» par Madame Servier. Les conclusions de ce rapport, datées de mai 1967, et signées du docteur Henri Schmitt, un des pharmacologues du groupe Servier, sont sans ambiguïté: «Le JP 992 est un anorexiant puissant. Son action est, chez le chien et le rat, bien plus durable que celle de l'amphétamine.»

Chimiquement, le JP 992 fait partie, selon Servier, d'une famille de «nouveaux dérivés du phényl-amino propane» que le groupe va faire breveter à la même époque. Mediapart a retrouvé un «Brevet spécial de médicament» n°6564M, délivré le 23 décembre 1968, et qui avait été demandé le 3 juillet 1967 par la société Science Union, filiale du groupe Servier.

Le brevet indique: «Les nouveaux dérivés et leurs sels physiologiquement compatibles, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. Ils peuvent être employés en particulier comme médicament anorexiant, analgésique, anticonvulsivant ou régulateur du métabolisme des lipides.» La molécule du Mediator est donc brevetée en France comme coupe-faim depuis 1968!

Une tromperie brevetée

Le brevet couvre une famille de composés, dont la molécule du Mediator, qui, à l'époque, ne s'appelle ni Mediator ni benfluorex mais est désignée par sa formule chimique (et, à partir de 1969-70, par les noms de code S992 ou SE780). Les inventeurs sont Laszlo Beregi, Pierre Hugon et Jean-Claude Le Douarec, trois chercheurs des laboratoires Servier. D'après la déposition de Jacques Duhault, Laszlo Beregi est l'un des chimistes du groupe, Pierre Hugon son assistant, et Jean-Claude Le Douarec, pharmacologue, dirige un laboratoire du groupe qui se spécialisera ensuite dans le système nerveux central.

En 1961, Beregi et Hugon ont déjà breveté une molécule de la même famille, la fenfluramine, commercialisée à partir de 1963 comme coupe-faim sous la dénomination de Ponderal. Les propriétés anorexigènes de la famille chimique du Mediator ont été étudiées en détail par les chercheurs de Servier, comme l'illustre ce passage : «L'action anorexiante a été étudiée chez le rat et le chien. Il a été trouvé que la dose active, réduisant de 50% la prise de nourriture des animaux après l'administration des produits, est de 4,6 à 20 mk/kg par voie orale.»

L'étude de 1967 corrigée par Madame Servier est encore plus affirmative: elle indique que le JP 992 possède une «action anorexigène à des doses assurant une marge thérapeutique supérieure à celle des anorexigènes actuellement utilisée», action qui est «prolongée, permettant de prévoir une seule prise par jour en clinique». Ce texte a été revu par l'épouse même du fondateur du groupe, lequel, d'après Jacques Duhault, définissait la politique de recherche du groupe. Si l'on ajoute que la molécule porte un nom de code personnellement associé à celui de Jacques Servier, il est clair que, quand ce dernier soutient que le benfluorex n'a jamais été un anorexigène, ce n'est pas seulement une inexactitude, c'est un mensonge flagrant.

On comprend que le groupe Servier se soit opposé à la procédure pour tromperie lancée contre Servier par le tribunal de Nanterre, à la suite de citations directes émanant de plusieurs victimes représentées par Mes François Honnorat et Charles Joseph-Oudin : non seulement Jacques Servier savait pertinemment que son produit était un coupe-faim, mais il avait recherché cette molécule précisément pour ses propriétés anorexigènes; ce qui ne l'a pas empêché de vendre pendant trente-cinq ans le Mediator/benfluorex comme traitement du diabète et de l'obésité ; en somme, Servier et son laboratoire avaient breveté la tromperie!

D'ici la fin de l'année, la Cour de cassation décidera si la procédure initiée à Nanterre doit aller à son terme ou si elle doit être regroupée avec la procédure pour tromperie et escroquerie menée par le Tribunal de grande instance de Paris. Mais quelle que soit la décision, la défense de Servier a du plomb dans l'aile : les avocats du groupe soutiennent depuis le début de l'affaire que le Mediator n'était pas un anorexigène. Ils justifient par cette différence de catégorie médicamenteuse le fait que le Mediator n'ait pas été retiré du marché en 1997 en même temps que le Pondéral et son cousin l'Isoméride (commercialisé à partir de 1985). On avait démontré que le Pondéral et l'Isoméride, les deux coupe-faims «officiels» du groupe, avaient des effets indésirables très graves : risques d'hypertension pulmonaire et de valvulopathie cardiaque.

Il est clair que ce discours est intenable dès lors que le brevet de 1968 concerne les trois produits Servier. Et que ce brevet, antérieur à la commercialisation du Mediator (1974), cite l'effet anorexiant en tête de liste des «propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes» de ces médicaments. Si l'on savait depuis le rapport de l'Igas, publié le 15 janvier dernier (voir notre article ici), que Servier connaissait le caractère anorexigène de la molécule du Mediator, on ignorait à quel point le groupe, ses dirigeants et  ses chercheurs étaient conscients de cette caractéristique.

La molécule a même été brevetée à plusieurs reprises : Le Canard enchaîné du 12 octobre 2011 produit un brevet américain (United States Patent n° 3,607,909), déposé en 1967 et accordé en 1971, qui est grosso modo la traduction du brevet français. Ce dernier fait d'ailleurs suite à une première demande déposée en Grande-Bretagne en 1966.

Un anorexigène très puissant

Il est donc clair que le groupe Servier a voulu occuper le terrain commercial, en France et dans le monde, de façon à exploiter ses «nouveaux dérivés du phényl-amino propane». Et ces nouveaux médicaments devaient être en premier lieu des anorexigènes. Une autre propriété intéressante selon le brevet était celle de «régulateur du métabolisme des lipides», qui est devenue ensuite l'une des indications du Mediator.

Mais ce choix résultait d'une stratégie commerciale, non d'une caractéristique dominante du produit, comme le démontrent les documents que nous avons retrouvés, et comme le confirme le rapport de l'Igas. Ce dernier cite une étude sur le SE780 financée par Servier et publiée en 1974 dans la revuePsychopharmacologia, qui réaffirme que le futur Mediator est un anorexigène très puissant :

«Son pouvoir anorexigène est tel chez le rat, que les chercheurs ont dû interrompre l'expérience au bout de 35 jours de traitement, tant les animaux étaient faibles et avaient perdu du poids, écrivent les rapporteurs de l'Igas. De surcroît, cet impressionnant effet anorexiant est accompagné de peu d'effets de stimulation du système nerveux central, ce qui confirme l'intérêt de la substance et la nécessité de poursuivre les essais chez l'homme ("(...) further study of its anorexic properties in humans is merited ").»

Malheureusement, Servier a suivi les conseils de ses scientifiques : les essais chez l'homme ont été de facto poursuivis pendant trente-cinq ans.