Le Protelos de Servier, le scandale d'un pur produit du lobbying pharmaceutique

Un médicament peu efficace, sans intérêt pour la santé publique, et dont les effets secondaires sont parfois mortels, est administré chaque jour à plus de 220 000 patientes françaises, et à quelque 570 000 femmes dans toute l’Union européenne. Telle est, en une phrase, l’histoire édifiante et méconnue du Protelos, médicament des laboratoires Servier prescrit pour traiter l’ostéoporose chez les femmes ménopausées.

S’il a fait beaucoup moins de bruit que le Mediator – et, heureusement, moins de victimes –, le Protelos illustre, plus encore que le Mediator, les abus du lobbying pharmaceutique et l’emprise croissante des conflits d’intérêts sur la médecine. Il met en évidence la dérive d’une prévention qui tend à transformer chaque facteur de risque en pathologie et, à l’image du docteur Knock, voit dans tout bien-portant un malade qui s’ignore.

Modèle 3D du ranélate de strontium © Fvasconsellos

Commercialisé en France en 2006, le Protelos est dans le collimateur des autorités sanitaires depuis 2007. Il a causé dans notre pays des centaines de cas d’effets indésirables graves et un nombre inconnu de décès. Il figure sur la “liste rouge” des 77 médicaments sous surveillance publiée début 2011 à la demande de Xavier Bertrand par l’Afssaps, l’Agence française pour la sécurité sanitaire des produits de santé (notre article ici). Ce mois-ci, l’Afssaps a diffusé une lettre aux médecins et autres professionnels de santé pour les informer « de nouvelles contre-indications et précautions d’emploi » du Protelos, qui provoque des accidents thrombo-emboliques et des réactions allergiques graves.

Dans un avis du 21 septembre 2011, la Haute Autorité de santé a jugé que l’« intérêt de santé publique » du Protelos « peut être considéré comme nul ». Mais ce médicament de deuxième intention, d’une utilité discutable, potentiellement dangereux, est toujours remboursé à 30 % par la Sécurité sociale (il l’était à 65 % jusqu'à la fin 2011, mais le taux a été revu à la baisse du fait des effets indésirables). 

Comment une telle absurdité est-elle possible ? Une partie de l’explication réside dans le lobbying très organisé et dans le marketing agressif des laboratoires Servier. Mais si la firme a réussi à faire de son produit l’un des médicaments vedettes du traitement de l’ostéoporose dans plus de 70 pays (à l’exception notable des Etats-Unis), c’est aussi parce qu’elle a bénéficié d’un contexte favorable. En effet, jusqu’au début des années 2000, le traitement privilégié de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées était l’hormonothérapie substitutive. Celle-ci consistait à remplacer artificiellement les hormones déficientes après la ménopause, œstrogènes et progestérone. Or, en 2003-2004, des études ont établi que ce traitement hormonal substitutif (THS) entraînait un risque de cancer.

D’où l’ouverture d’un nouveau marché, occupé d’abord par les biphosphonates, composés dont les plus connus sont le Fosamax de Merck, l’Actonel de Procter et Gamble ou le Reclast de Novartis. Les biphosphonates sont concurrencés par deux autres produits, de familles chimiques différentes : le Prolia d’Amgen et le Protelos de Servier.  

Bien entendu, ce marché n’existe que parce que l’on s’est mis à considérer la ménopause comme une maladie, et non plus comme un effet inévitable de l’âge. C’est à partir de la fin des années 1960 que l’on a commencé à recourir au THS pour combattre les inconvénients provoqués par l’arrêt du cycle menstruel. Dans les années 1990, il est apparu que ce traitement hormonal pouvait entraîner un risque cancéreux. Parallèlement, le problème de l’ostéoporose, qui accroît la fréquence des fractures vertébrales ou de la hanche, a été isolé et médicalisé de manière spécifique.

En 1994, un groupe de travail associé à l’OMS, l’Organisation mondiale de la santé, publie un rapport dans lequel il définit la densité minérale osseuse (autrement dit la quantité de calcium dans les os) “normale” comme celle observée chez une jeune femme adulte. Définition qui entraîne logiquement que les femmes moins jeunes ont une densité osseuse “anormale” et un risque accru de fracture osseuse. Le groupe de travail définit le seuil à partir duquel on parle d’ostéoporose, et introduit une catégorie intermédiaire, l’ostéopénie ou “pré-ostéoporose”.

Squelette de femme vu de dos© DR

Cette catégorisation aboutit à créer une nouvelle pathologie, l’ostéopénie, à partir de ce qui n’était qu’un facteur de risque. Qui plus est, les seuils fixés sont assez arbitraires, selon le groupe de travail lui-même, et ne correspondent pas à une augmentation effectivement détectée de la fréquence des fractures.

C’est pourtant sur ces critères contestables que s’appuie la prescription des traitements préventifs de l’ostéoporose. En somme, toute femme qui ne conserve pas son squelette de vingt ans est considérée comme une patiente virtuelle qu’il faut traiter, fût-ce avec des médicaments aux effets secondaires nocifs. C’est ce qui s’est d’abord produit avec le THS, puis avec les biphosphonates, qui entraînent des nécroses de la mâchoire (comme d’ailleurs le Prolia), et ensuite avec le Protelos.

En 2008, le British Medical Journal a publié un article mettant sévèrement en cause la prévention de l’ostéoporose : « Une alliance mondiale informelle de compagnies pharmaceutiques, de médecins, et de groupes d’influence sponsorisés, dépeignent et promeuvent l’ostéoporose comme une silencieuse mais mortelle épidémie apportant le malheur à des dizaines de millions de femmes ménopausées, écrivent les auteurs. Pour d’autres, moins liés à l’industrie du médicament, cette promotion représente un cas typique de “disease mongering” (“marketing de la maladie”) – consistant à transformer un facteur de risque en une maladie qu’il faut traiter, afin de vendre des tests et des médicaments à des femmes en relativement bonne santé. »

L’article est signé de quatre auteurs, parmi lesquels Pablo Alonso-Coello, épidémiologue-clinicien à l’Université autonome de Barcelone, et Ray Moynihan, co-auteur d’un livre sur le marketing des maladies, Selling Sickness (voir aussi ici). Il épingle les conflits d’intérêts qui affectent les experts de la prévention de l’ostéoporose : dès les premières pages du rapport de l’OMS, on peut lire que le groupe de travail a bénéficié du soutien financier de la Fondation Rhône-Poulenc Rorer et des laboratoires Sandoz et Smith Kline Beecham (Rhône-Poulenc a depuis disparu dans la fusion qui a créé Aventis, qui a elle-même fusionné avec Sanofi ; et Sandoz est une filiale de Novartis).

En réalité, ce financement ne donne qu’une toute petite idée de l’importance du lobbying pharmaceutique dans l’histoire des traitements de l’ostéoporose. On en apprend davantage en étudiant la liste des quatorze membres du groupe de travail, formé en juin 1992. Ainsi, le deuxième sur la liste (par ordre alphabétique) est le professeur Peter Burckhardt, co-rapporteur, directeur du service de médecine interne de l’hôpital universitaire vaudois de Lausanne (Suisse).

La biographie du professeur Burckhardt, accessible dans un rapport d’activité de Novartis, est instructive : il est, depuis 1996, membre du conseil d’administration de la firme Novartis, qui a financé le groupe de travail ; il a présidé la Fondation Novartis (ex-Sandoz) pour la recherche biomédicale en Suisse de 1982 à 2004 ; il a aussi été trésorier de la Fondation internationale contre l’ostéoporose, laquelle est sponsorisée par Novartis (et par plusieurs autres laboratoires, dont Servier). Comme on l’a vu, Novartis commercialise un traitement de l’ostéoporose. On n’est jamais si bien servi que par soi-même.

Mais le professeur Burckhardt n’est que le deuxième sur une liste de quatorze. Le numéro 3, le professeur Claus Christiansen, de Copenhague, fait partie des investigateurs de l’essai clinique More, destiné à tester le traitement anti-ostéoporose des laboratoires Eli Lilly, l’Evista (raloxifène). L’essai More a commencé en 1994 (voir ici l’article de référence paru dans JAMA).

Claus Christiansen a aussi travaillé avec de nombreux autres laboratoires, parmi lesquels Novartis, Procter et Gamble et Servier, tous trois intéressés au même sujet. Notons au passage qu’un autre conseiller scientifique d’Eli Lilly, qui a participé à l’essai More, le Néerlandais Paul Lips (Université libre d’Amsterdam), faisait partie du groupe de travail de l’OMS.

Fracture de vertèbre liée à l'ostéoporose© Glitzy queen00

Avant lui, du moins dans l’ordre alphabétique, il faut mentionner le numéro 5 sur la liste du groupe de travail de l’OMS, un personnage remarquable : il s’agit de Pierre Delmas, qui fut professeur à l’université de Lyon et à l’hôpital Edouard-Herriot, dans la même ville. Mort en 2008, il a été l’un des piliers de la prévention de l’ostéoporose. On lui doit cet avertissement en forme de slogan : « Toutes le 30 secondes, un Européen est victime d’une fracture liée à l’ostéoporose. » 

Pierre Delmas n’a pas ménagé sa peine pour combattre le fléau qu’il dénonçait : il a créé et présidé la Fondation internationale de l’ostéoporose, déjà citée. Plus connu sous sa dénomination anglo-saxonne d’International Osteoporosis Foundation (IOF), cette fondation siège à Nyon, en Suisse. Elle est née en 1998 de la fusion entre une organisation similaire mais européenne (l’Effo, pour European foundation for osteoporosis and bone disease) et une association fondée par un professeur belge, Jean-Yves Reginster, de l’Université de Liège, l’un des personnages les plus actifs dans le domaine de l’ostéoporose (nous y reviendrons).

L’IOF, qui promeut une journée internationale de l’ostéoporose chaque année, se prévaut de son partenariat avec l’OMS. Mais c’est surtout un organisme abondamment sponsorisé par les laboratoires. Elle possède un Comité de conseillers industriels (Committee of Corporate Advisors) présidé par Laurence Alliot, l’une des directices de Servier, et co-présidé par Norma Piggott, de chez Amgen. Ce comité compte plus de trente participants. Parmi les sponsors les plus fidèles, on relève Amgen, Eli Lilly, GSK, Novartis, Servier…

Pierre Delmas a présidé cette fondation jusqu’à son décès en 2008. Le professeur a par ailleurs travaillé comme consultant ou investigateur scientifique avec (entre autres) Eli Lilly, Novartis, SmithKline Beeacham (alias GSK) et… Servier. Ce dernier laboratoire, qui voue une grande admiration à l’œuvre de Pierre Delmas, a créé un prix qui porte son nom et qui est doté de 40 000 euros (sans compter la médaille). Le prix Pierre Delmas a été décerné pour la première fois en 2009 au professeur Jean-Yves Reginster, susmentionné. Puis en 2010, au professeur Pierre Jean Meunier, ancien collègue de Delmas à l’hôpital Edouard-Herriot, expert et consultant de Servier pour le Protelos. Lequel Meunier faisait partie du groupe de travail de l’OMS qui a rédigé le rapport de 1994.

En 2011, le prix a été attribué à John Kanis, directeur du Centre OMS pour les maladies métaboliques de l’os de l’université de Sheffield (Royaume-Uni). John Kanis a aussi cosigné le rapport OMS de 1994. Il fait partie du conseil d’administration de l’IOF. Selon ses propres déclarations de conflit d’intérêts, il a reçu des financements et des honoraires de consultant de la plupart des sociétés ayant un intérêt dans le domaine de l’ostéoporose. Il a aussi des actions dans plusieurs sociétés, dont Glaxo SmithKline, Eli Lilly, Merck, Procter et Gamble.

Qui a gagné le prix Pierre Delmas en 2012 ? Cette fois, ce n’est pas un membre du groupe de travail de l’OMS, mais un professeur de l’Université de Genève, René Rizzoli, par ailleurs membre du conseil scientifique de l’IOF. Rizzoli est aussi consultant de l’OMS. Il est conseiller scientifique et investigateur pour Servier. Il figure parmi les auteurs de plusieurs articles de référence démontrant les bienfaits du Protelos (ou ranélate de strontium).

Dans l’un de ces articles, financé par Servier, et publié en 2004 par le New England Journal of Medicine, le professeur Rizzoli indique qu’il a reçu personnellement des honoraires ou financements d’Aventis, Merck, Novartis, Servier et Wyeth.

Un autre co-auteur de l’article de New England, le professeur Ego Seeman, de l’Université de Melbourne (Australie), a été consultant et investigateur des études SOTI et TROPOS menées par Servier pour démontrer l’efficacité de son produit. Ego Seeman a également cosigné le rapport OMS de 1994.

Flacon de raloxifene© Bill Branson

En résumé, sur les quatorze membres du groupe de travail de l’OMS qui a défini les critères du traitement de l’ostéoporose, au moins la moitié étaient ou sont devenus des consultants des firmes pharmaceutiques directement concernées. Le moins que l’on puisse dire, c’est que l’avis de l’OMS, organisme de santé publique international et supposé indépendant, a richement bénéficié des conseils de l’industrie.

Faut-il s’étonner que la littérature scientifique soit beaucoup plus encline à vanter les bienfaits des traitements préventifs de l’ostéoporose qu’à mettre en garde à propos de leurs effets indésirables ?

Pablo Alonso Coello, l’épidémiologue espagnol cité plus haut, a analysé quatre articles parus entre 2005 et 2008, et destinés à ré-évaluer, après leur lancement, les principales molécules anti-ostéoporose : l’Evista (raloxifène) d’Eli Lilly, le Fosamax (alendronate) de Merck, l’Actonel (risedronate) de Procter et Gamble et le Protelos (ranelate de strontium) de Servier.

Ces études s’appuient sur les essais cliniques menés initialement par les firmes, dont ils confirment les aspects positifs, en minorant ou en oubliant les aspects négatifs : « L’analyse du ranélate de strontium ne mentionne pas les effets secondaires (…), écrit Pablo Alonso-Coello. De même, le ré-examen des données du raloxifène se focalise sur les bénéfices potentiels, et ne mentionne pas le risque accru d’accidents thrombo-emboliques… L’Alendronate a des effets secondaires bien établis… parmi lesquels de rares mais catastrophiques nécroses de la mâchoire, qui ne sont pas non plus évoqués… »

Ce n’est pas un hasard, bien sûr : les quatre articles sont financés par les firmes et, dans trois sur quatre, des salariés du laboratoire impliqué sont co-signataires de l’article. Dans le cas du Protelos, sur huit auteurs de l’article paru dans Journal of Bone and Mineral Research (vol. 23, n°3, 2008), trois ont été consultants, membres du conseil scientifique et investigateurs cliniques pour les études SOTI et TROPOS menées par Servier pour démontrer les bienfaits du médicament. On tourne en boucle…

Parmi ces trois éminents consultants, un personnage que nous avons déjà mentionné justifie qu’on s’attarde un peu plus sur son cas : le professeur Jean-Yves Reginster, de l’Université de Liège, véritable homme-orchestre de la recherche sur l’ostéoporose, premier lauréat du prix Pierre Delmas en 2009 (qui consiste, rappelons-le, en une somme de 40 000 euros attribuée par les laboratoires Servier).

Outre qu’il apparaît dans un grand nombre d’articles financés par Servier, Reginster perçoit des subsides d’une kyrielle d’autres laboratoires. Il est par ailleurs membre du BBC, qui n’est pas une radio britannique, mais le “Belgian Bone Club”, le club de l’os belge… Il a contribué à créer l’IOF, la fondation internationale contre l’ostéoporose, où il exerce la fonction de secrétaire général. Il préside aussi deux sociétés scientifiques : l’ESCEO (European society for clinical and economic aspects of osteoporosis and osteoarthritis) ; et le GREES (Group for the respect and excellence of science).

L’ESCEO est établi à Liège. Son vice-président est John Kanis, déjà cité, et son conseil scientifique est présidé par René Rizzoli, également rencontré plus haut. Ses activités consistent essentiellement à organiser des symposiums et des colloques liés à l’ostéoporose et sponsorisés par les laboratoires qui vendent des traitements de l’ostéoporose. Là encore, l’affaire tourne en boucle…

Le GREES, lui, a un rôle stratégique : il rédige des recommandations concernant la réglementation des traitements de l’ostéoporose, de l’ostéoarthrite ou de la polyarthrite rhumatoïde. Il réactualise aussi les directives concernant le diagnostic et le traitement de l’ostéoporose postménopausale, dans le prolongement du rapport de l’OMS en 1994. Le GREES travaille avec la Fondation internationale de l’ostéoporose et avec l’ESCEO.

Publicité interdite de Servier© Aurélie Dardenne, ULCO

Un seul exemple suffit à illustrer le système : un article paru en 2006 dansOsteoporosis International, préconise de réactualiser la régulation des traitements préventifs destinés aux femmes ménopausées.

Parmi les auteurs de cet article, présenté comme émanant du GREES, section « ostéoporose », on trouve l’inévitable Jean-Yves Reginster, dont on apprend qu’il est affilié, en plus de l’Université de Liège, à un Centre OMS pour les maladies rhumatismales ; Pierre Delmas et René Rizzoli, déjà mentionnés, tous deux experts attitrés de Servier ; une autre consultante de Servier, Mari-Luisa Brandi, de la Polyclinique Careggi, à Florence. Figurent aussi, présentés comme tels, des salariés de plusieurs laboratoires (Amgen, GSK, Hoffmann La Roche, Merck, Lilly, Novartis, Pfizer, Servier, Teva). Et un certain Eric Abadie, apparu dans l’affaire Mediator, membre de l’Afssaps et attaché à l’université de Liège.

Que les laboratoires se concertent avec les agences pour définir la régulation des traitements n’est pas en soi choquant. Ce qui pose problème, c’est le mélange des genre pratiqué par certains experts entre le statut d’universitaire, l’appartenance à des agences de santé publique et le conseils aux entreprises privées. Ainsi, Jean-Yves Reginster apparaît comme un universitaire faisant partie de l’OMS. Mais quid de son rôle de consultant attitré de Servier ? Et quel crédit accorder à de recommandations de santé publique conçues par des experts payés par les labos?

En somme, la prévention de l’ostéoporose repose sur un système dans lequel le conflit d’intérêt assumé sans complexe est élevé au statut de méthode :  les mêmes experts sont payés par les laboratoires pour évaluer les molécules, élaborent des recommandations pour règlementer l’emploi de ces molécules, et se réunissent dans des symposiums organisés par des sociétés qui font la promotion desdites molécules, et à l’occasion desquels ils se décernent des prix offerts par les laboratoires qui les financent déjà grassement pour leurs conseils…

Dans ce jeu de stratégie et d’influence, le groupe Servier se montre d’une efficacité redoutable. Il a été dès le départ et il reste l’un des principaux acteurs du lobbying pharmaceutique pour les traitements de l’ostéoporose. A la différence de ce qui s’est produit pour le Mediator, Servier a joué dès le départ la carte européenne et internationale. Bien qu’il soit un nain industriel face à Eli Lilly ou Merck, il a su se trouver des alliés parmi les géants du médicament.

Faut-il vraiment s’étonner que le Protelos, sous « surveillance renforcée » depuis 2007, soit encore sur le marché ?