La commission d'autorisation du médicament: 30 membres, 28 liés à des labos!
Par Mathilde Mathieu & Michaël Hajdenberg
Au cœur de la chaîne française du médicament, se trouve la commission d'autorisation de mise sur le marché (AMM).
A lire le rapport de l'Igas sur le Mediator, ce cœur ne fonctionne pas. Il est certes mal alimenté, par des expertises biaisées. Mais son indépendance propre est également en cause alors que cette commission a la lourde tâche de proposer qu'un médicament soit autorisé, puis, en cas d'alerte, qu'il soit retiré du marché.
Mediapart a donc épluché les activités déclarées de chacun des membres de cette commission, qui a été en partie renouvelée en 2010. Il en résulte qu'une immense majorité de ses membres a des liens financiers directs avec les laboratoires dont ils sont censés juger les médicaments. Depuis la remise du rapport, le ministre Xavier Bertrand a déclaré que les professionnels de santé devaient rendre publics leurs intérêts éventuels avec les labos. Le problème, c'est que concernant les membres de la commission d'AMM, cette transparence existe depuis la fin des années 1990. Et qu'elle n'a visiblement rien réglé.
Les conflits d'intérêts sont connus; ils ne sont pas pour autant résolus. Bien sûr, l'Afssaps prétend les «gérer» en demandant notamment aux personnes concernées, quand leur conflit d'intérêts est trop important, de sortir de la salle, ou au moins de ne pas prendre part aux délibérations. Sauf que l'application de cette règle reste aléatoire.
La réunion de la commission d'AMM du 5 avril 2007, citée par le rapport de l'Igas, le montre bien. Ce jour-là, bon an mal an, des informations suffisantes pour que le Mediator soit retiré du marché parviennent à la commission, organe de l'Afssaps. Le chaînon précédent, la Commission nationale de pharmacovigilance, a fini, après des années d'inertie, par conclure à un «bénéfice-risque négatif» du médicament. Mais la commission d'AMM ne bronche pas.
Le Mediator, qui pourrait avoir causé la mort de 500 à 2000 personnes, restera encore commercialisé deux ans.
Pour l'Igas, cet avis de l'AMM de 2007 est«incompréhensible» et «inexplicable». Lors de cette Commission d'AMM,«quatre des experts présents avaient un lien d'intérêt avec les laboratoires Servier, note l'Igas. L'un d'entre eux en particulier, régulièrement absent aux séances de la commission, était précisément présent ce jour là. Il est le seul auquel le président demandera de quitter la salle, les trois autres pourtant identifiés comme tels, assisteront sans délibérer à cette séance».
On ne saura jamais de quel poids ont pesé ces quatre-là ce jour-là. Mais dans le rapport, il s'agit du seul élément mentionné pouvant expliquer l'«inexplicable».
Alors, Servier grand manipulateur et cas d'exception? Ce serait trop simple. Observer, quatre ans après cette réunion, la composition de la commission actuelle montre qu'il s'agit d'un fonctionnement généralisé.
La commission d'AMM est pourtant censée donner un avis impartial au directeur général de l'Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé). Elle est composée de trois membres de droit (le directeur général de la santé, le directeur général de l'Afssaps, le directeur de l'Inserm), de cinq membres représentants des commissions compétentes en matière de médicament (commission nationale de la pharmacopée, de la transparence, de la pharmacovigilance, des stupéfiants, et de la publicité des recommandations sur le bon usage des médicaments), et de 30 membres titulaires nommés par le ministre de la santé pour une durée de trois ans. C'est à ces 30 membres que nous avons décidé de nous intéresser, et à leurs activités.
Depuis 1993, chacun d'entre eux est tenu de faire une déclaration d'intérêts au moment de son entrée en fonction (puis de la renouveler annuellement), dans le but de gérer les conflits d'intérêts qui «naissent d'une situation où l'intérêt personnel d'un expert, d'ordre financier, professionnel ou familial, est objectivement susceptible d'influencer l'exercice impartial de sa mission d'expertise».
Dans sa déclaration, chacun des membres mentionne donc ses liens, directs ou indirects, avec les entreprises et les organismes intervenant dans le secteur de la santé. Depuis 1998, ces déclarations sur l'honneur sont publiques.
Qu'y apprend-on? Que seuls deux des 30 membres de la commission déclarent n'avoir pas du tout reçu d'argent des laboratoires au cours des cinq dernières années! Trois autres ont reversé les sommes à leur institution (hôpital, etc.) ou à une association. Deux membres ne donnent pas d'indication sur ce qu'ils ont fait de certaines rémunérations. Les 23 autres ont personnellement touché de l'argent des laboratoires.
Voici à titre d'exemple (l'intégralité des déclarations se trouve sous l'onglet Prolonger) la déclaration d'intérêts de Véronique Andrieu, vice-présidente de la commission d'AMM, qui fait partie des membres qui ont le plus de liens avec les laboratoires.
Véronique Andrieu, vice-présidente de la commission d'AMM
Déclaration du 21/09/2010 :
– Intervenant lors d'une conférence ARC (Association pour la recherche sur le cancer) sur «Les préparations pour inhalation». Rémunération personnelle du 05/07/2010 au 06/07/2010.
– Intervenant lors d'une conférence CEFIRA – Centre de formation pour l'industrie et la recherche (Formation Le CTD partie pharmaceutique). Rémunération personnelle, du 24/03/2010 au 24/03/2010.
– Intervenant lors d'une conférence CEFIRA (Formation Les variations, les génériques, les PIP). Rémunération personnelle du 01/06/2010 au 30/06/2010.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire THEA (VariationII/Module 2.3/Rifamycine collyre). Rémunération personnelle, du 04/05/2009 au 01/06/2010.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire SUBSTIPHARM DéVELOPPEMENT (AMM/Module 2.3/Triamcinolone suspension nasale). Rémunération personnelle, du 30/06/2008 au 30/06/2010.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire CLL PHARMA (AMM/Module 2.3/Amorolfine vernis). Rémunération personnelle, du 01/10/2009 au 02/02/2010.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire PROVEPHARM (AMM/Module 2.3/Bleu de Méthylène). Rémunération personnelle, du 02/05/2009 au 03/05/2010.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire SEVENE (AMM/Module 2.3/Calmoslor). Rémunération personnelle du 01/12/2009 au 31/12/2009.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire NICOX (AMM/Module 2.3/Naproxcinod). Rémunération personnelle du 01/06/2009 au 31/05/2010.
Déclaration du 27/11/2009 :
– Interventions ponctuelles pour le CEFIRA (Formation Variations pharmaceutiques) du 19/05/2009 au 02/10/2009.
– Interventions ponctuelles pour le CEFIRA (Formation CTD – partie pharmaceutique) du 16/06/2009 au 13/10/2009.
– Rapports d'expertise pour le laboratoire MYLAN (Var II/Nouveau site fab/Fentanyl patch). Rémunération personnelle du 01/03/2009 au 29/05/2009.
– Rapport d'expertise pour le laboratoire KEOCYT (Var II/Nouveau site fab/Dilantin). Rémunération personnelle du 02/05/2009 au 29/05/2009.
– Rapport d'expertise pour le laboratoire BAXTER (Var II/Ajout Conditionnement/Plasmalyte). Rémunération personnelle du 02/05/2009 au 29/05/2009.
Déclaration du 23/03/2009 :
– Rapport d'expertise pour le laboratoire PHARMA (Module 2.3, DMF, Substance active minérale). Rémunération personnelle, du 01/10/2008 au 24/02/2009.
– Interventions ponctuelles pour le CEFIRA (Formation Format CTD) du 01/12/2008 au 20/12/2008.
– Interventions ponctuelles pour le CEFIRA (Formation Format CTD) du 02/06/2008 au 30/06/2008.
– Conférences : invitations en qualité d'auditeur (frais de déplacement et d'hébergement pris en charge par une entreprise) pour le LEEM (Les entreprises du médicament). Ateliers nationaux de la Qualité, du 22/01/2009 au 23/01/2009.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire THEA (Variation II, module 2.3, collyre Sicafluid). Rémunération personnelle du 01/09/2008 au 01/11/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire THEA (Variation II, module 2.3, Collyre T1225. Rémunération personnelle du 01/09/2008 au 01/11/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire EG LABO (Variation II, module 2.3, Ketoprofene gel). Rémunération personnelle, du 01/03/2009 au 30/03/2009.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire EG LABO (Variation II, module 2.3, Spironolactone et Spironolactone - Aldactazine comprimés sécables). Rémunération personnelle, du 01/06/2008 au 01/07/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire VALEANT (Variation II, module2.3., Mogadon comprimés). Rémunération personnelle, du 01/10/2008 au 26/11/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire CLL PHARMA (Dossier de demande d'AMM, module 2.3 : Azythromycine 500 mg, comprimés dispersibles). Rémunération personnelle du 31/03/2008 au 30/06/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire BAXTER (Variation II, module 2.3, Glucose solution pour perfusion). Rémunération personnelle du 02/01/2009 au 26/02/2009.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire SEVENE (AMM médicament homéopathique, module 2.3 partie P; Spiroslor granules, Urosev granules). Rémunération personnelle du 30/05/2008 au 30/10/2008.
Déclaration du 19/05/2008 :
– Conférences : invitations en qualité d'intervenant pour l'ACADEMIE THERAMEX (Monaco Evaluation des préparations semi-solides). Aucune rémunération, du 16/05/2008 au 17/05/2008.
– Conférences : invitations en qualité d'intervenant pour le CEFIRA (Formation CTD). Rémunération personnelle du 01/11/2007 au 30/11/2007.
– Rapport d'expertise pour le laboratoire SPI PHARMA (Expertise de DMF pour des Substances actives minérales: Hydroxyde magnesium ou aluminium). Rémunération personnelle du 01/06/2007 au 31/03/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire BAXTER (Expertise variation II: changement conditionnement Mannitol injectable). Rémunération personnelle du 02/01/2008 au 31/03/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire EG LABO (Expertise pour les variations pharmaceutiques: comprimés ticlopidine changement formule, acyclovir changement conditionnement, kétoprofène changement conditionnement, bisoprolol changement de formule). Rémunération personnelle du 02/05/2007 au 31/03/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire STRAGEN (Expertise Variation: Clindamycine inj). Rémunération personnelle du 02/01/2007 au 28/02/2007.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire SEVENE (AMM médicament homéo: Partie P du Q.O.S pour Urodren, Calmodren, Vascodren et Spirodren). Rémunération personnelle du 02/01/2007 au 19/05/2008.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire MERCK (Expertise Variation/nouveau site de fabrication/econazole poudre, crème et émulsion). Rémunération personnelle, du 02/01/2007 au 30/06/2007.
Déclaration du 21/05/2007 :
– Interventions ponctuelles pour l'ORGANISME DE FORMATION CEFIRA (formation au dossier format CTD et formation au transfert de production), du 10/05/2006 au 15/10/2006.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire SEVENE (Expertise pharmaceutique - homéo - Digeoflore, Calmodren granules). Rémunération personnelle du 01/09/2006 au 12/04/2007.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire THEA (Expertise pharmaceutique collyre T1225). Rémunération personnelle, du 01/04/2006 au 15/05/2006.
– Rapport d'expertise pour le laboratoire SPI PHARMA (Expertise pharmaceutique de DMF). Rémunération personnelle du 02/01/2007 au 16/04/2007.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire CLL PHARMA (Expertise pharmaceutique Azithromycine comprimé). Rémunération personnelle du 01/06/2006 au 10/09/2006.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire MERCK GENERIQUES (Expertises Variations pharmaceutiques Lorazépam 1 mg comprimé, Lorazépam 2,5 mg comprimé, Econazole poudre, Econazole émulsion, Econazole crème). Rémunération personnelle du 01/04/2007 au 15/05/2007.
Déclaration du 04/05/2006 :
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire SEVENE PHARMA (Expertise galénique Digeodren). Rémunération personnelle.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire LABORATOIRE CLL PHARMA (Expertise galénique Nimésulidecomprimés). Rémunération personnelle.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire EG LABO (Expertise pharmaceutique). Rémunération personnelle du 01/03/2006 au...
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire SPI PHARMA (Expertise de DMF). Rémunération personnelle.
– Rapport d'expertise en vue de figurer dans un dossier soumis à l'évaluation de l'Afssaps pour le laboratoire LABORATOIRE AGUETTANT (Expertise galénique pour un dossier générique Ciprofloxacine injectable). Rémunération personnelle.
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En tout, depuis 2006, Véronique Andrieu a ainsi rédigé 34 rapports d'expertises pour des laboratoires qui la rémunéraient et dont le dossier était présenté à l'Afssaps.
Sans compter les interventions dans les colloques, les interventions ponctuelles, etc. Le règlement de l'Afssaps est pourtant clair: «Le président et le vice-président ne peuvent réaliser de rapports d'expertise pour les dossiers soumis à l'évaluation de l'Afssaps, ne peuvent avoir une activité régulière de consultant pour le compte de ces entreprises.» L'autre vice-président, Jean-François Bergmann, présente un profil comparable. Quant au président, Daniel Vittecoq, il a quelques activités de ce type, pour lesquelles il déclare reverser l'argent gagné à son institution ou à une association.
Le montant des sommes n'est pas public. D'après les informations que nous avons recueillies auprès de membres de la commission, un simple rapport peut être facturé à partir de 2000 euros. Mais certaines prestations, au long cours ou de grande ampleur, peuvent être payées plusieurs dizaines de milliers d'euros.
A l'inverse de Véronique Andrieu, qui n'a pas donné suite à nos sollicitations, le docteur Jean-Paul Giroud déclare n'avoir eu aucun lien de quelque type que ce soit avec des laboratoires depuis cinq ans.
Entre ces deux extrêmes, la plupart des membres de la commission ont des liens avec cinq à dix laboratoires. Ainsi, lors de la commission du 9 septembre 2010 (la dernière dont le compte-rendu soit en ligne), un produit du laboratoire Sanofi-Aventis est discuté. Dans la commission, sur les 30 membres titulaires, 14 ont un lien avec ce laboratoire, leader européen du secteur. A titre de comparaison, neuf déclarent un lien avec le laboratoire Servier.
Quelles conséquences en tire la commission? Il est prévu dans son règlement qu'une personne doit «sortir de la salle en cas de conflit d'intérêts important sur un point de l'ordre du jour». Reste à savoir ce qu'est un conflit d'intérêts«important». Dans le cas des 14 membres ayant eu un lien avec Sanofi au cours des cinq dernières années, pas un n'a quitté la salle. L'Afssaps distingue pourtant trois cas.
– En cas de conflit d'intérêts faible, il est possible de participer à l'évaluation des dossiers.
– En théorie, en cas de conflit d'intérêts élevé en raison d'un intérêt important dans une entreprise (par exemple participations financières, rémunérations régulières), il y a incompatibilité concernant tout dossier de l'entreprise concernée.
– Enfin, en cas de conflit d'intérêts élevé en raison d'un travail antérieur sur un dossier, sans que la personne ait de liens importants avec l'entreprise elle-même (par exemple, investigateur coordonnateur d'un essai clinique), l'incompatibilité est limitée au dossier concerné. Voici les règles théoriques au cas par cas:
Qu'en est-il dans les faits? Selon les propos mêmes de l'actuel président de la commission d'AMM et du directeur général de l'Afssaps, cité dans le rapport de l'Igas: il n'est que temps de faire appliquer «sans faille et sans exception» ces déclarations d'intérêts. Certes, dans son bilan 2009 du dispositif de gestion des conflits d'intérêts, l'Afssaps explique que 99,5% des experts font une déclaration (contre 8% en 2000).
Mais l'Agence explique aussi que «la proportion est encore trop forte d'experts ayant un conflit d'intérêts élevé qui restent dans la salle sans s'exprimer au lieu de s'abstenir de venir participer à la séance ou de sortir de la salle (environ 20% en 2009)». Certains membres de la commission estiment ce chiffre bien en deçà de la réalité, même si depuis quelques mois et l'affaire du Mediator, de l'avis général, l'attention au problème est plus importante en commission.
Seulement, la sortie de salle ne résout pas tout. Que fait-on, par exemple, des liens de concubinage? Comment garantir que, pour ne pas se priver d'une future commande d'un laboratoire, un expert ne taise pas ses réticences face aux dangers d'un médicament? Comment s'assurer qu'après son passage par la commission, il n'ira pas pantoufler dans un laboratoire?
Ces questions restent aujourd'hui sans réponse. Et comment ne pas s'étonner, au-delà des essais cliniques et des innombrables conférences, des activités de certains membres? Jean Oustrin possède des actions Sanofi-Aventis. La femme de Jean-Roger Claude, le membre nommé par l'académie de pharmacie, est directrice de la toxicologie chez Servier (laboratoire pour lequel Jean-Roger Claude déclare lui-même avoir des activités rémunérées de «consultant tous produits» depuis 1972). Michel Biour a comme client des laboratoires qui ont un abonnement à une base de données qu'il compile depuis 1990, même s'il minimise: «Il n'y a plus que trois laboratoires qui participent au financement de ma bibliographie, assure-t-il. Ils payent leur abonnement entre seulement 300 et 500 euros par an. Je n'ai donc pas de problèmes d'indépendance».
Michel Biour estime que d'autres cas sont autrement plus problématiques à la commission d'AMM. Tout en défendant en partie le système: «Le problème, c'est le niveau d'expertise des commissions. Les industriels recrutent les meilleurs, les leaders d'opinion, qui ont une renommée internationale. La commission peut-elle s'en priver? Il y a des domaines très ponctuels, où les experts se comptent sur les doigts d'une main. En effet, ils travaillent au développement de médicaments. Mais je n'ai pas de solution pour éviter ça.»
Le sénateur François Autain (Parti de gauche), spécialiste de la santé, en a une, radicale: «Il faut couper le lien entre ceux qui travaillent pour l'Etat et ceux qui travaillent pour les laboratoires. Ce ne sont pas des surhommes. En travaillant pour les deux, commment peut-on être libre et indépendant? Et il ne faut pas exagérer: pour être experts à l'Afssaps, on n'a pas besoin des tout meilleurs.»
Pour règler la question de l'indépendance, certains membres de la commission d'AMM, très minoritaires, déclarent reverser l'argent à leur institution ou à une association: «Mais cela ne change rien au problème, juge Christian Riché, membre de la commission qui a renoncé à tout lien avec les laboratoires depuis 1998, date d'«une conférence sur le sujet des conflits d'intérêts qui a agi sur (lui) comme une révélation». Christian Riché précise: «Votre institution ou votre association, sans l'argent du labo, risque la faillite. Vous êtes donc en situation de dépendance.»
Le professeur Riché précise: «Attention, ce n'est pas parce qu'on travaille pour les laboratoires et donc qu'on est en situation de conflit d'intérêts qu'on est malhonnête. Mais il ne faut pas se mettre dans cette situation: c'est le seul moyen de se protéger de soi-même et de la façon dont la société vous voit.»
Ce médecin se sent exclu du système depuis qu'il n'a plus de liens avec les labos: «Quand on coupe, on coupe. Presque toute la formation continue est payée par les labos. Donc on ne peut plus faire un seul essai, une seule étude. Aller à des congrès devient quasi impossible. Quand les laboratoires invitent les cardiologues du monde entier à un colloque, si je demande à mon administration de me payer le billet et l'hôtel, ils n'ont pas les crédits. Or pour publier, il faut aller à des congrès. Si on ne travaille pas avec les labos, aujourd'hui, il n'y a pas de survie possible dans le système.»